新法規(guī)下如何辦理貼敷類產(chǎn)品注冊備案證

時間：2022-01-27作者：山東卓械醫(yī)療技術(shù)咨詢有限公司瀏覽：267

  以物理升溫、物理退熱、穴位壓力刺激或者磁場作用等原理的貼敷類醫(yī)療器械。品名舉例：遠(yuǎn)紅外**貼、醫(yī)用冷敷貼、醫(yī)用退熱貼、冷敷凝膠、磁療貼、穴位壓力刺激貼等。由降溫物質(zhì)和各種形式的外套及固定器具組成。降溫物質(zhì)不應(yīng)含有發(fā)揮藥理學(xué)、*學(xué)或者代謝作用的成分。

貼敷類醫(yī)療器械中17種化學(xué)藥物識別及含量測定補充檢驗方法如下：

高效液相色譜儀的二極管陣列檢測器（DAD）能夠進(jìn)行全波長掃描，靈敏度較高，且應(yīng)用普遍、易于操作。高分辨的一級（MS）、二級質(zhì)譜（MS2）數(shù)據(jù)能夠給出較加準(zhǔn)確可靠的結(jié)構(gòu)信息。本方法采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行初篩，高分辨液質(zhì)聯(lián)用法（HRMS/MS）或等效的液質(zhì)聯(lián)用法進(jìn)行驗證，驗證后的陽性樣品采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行含量測定。

取樣品1貼，撕開不粘層，展開，貼在定量濾紙上，用剪刀裁去多余濾紙，然后將樣品剪成0.5 cm×0.5 cm的小片，置于150 mL燒瓶中，加入甲醇適量將樣品完全浸沒，70 ℃回流兩次，每次2 h。將浸提液轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，用少量甲醇洗滌樣品三次，合并洗滌液至容量瓶中，用甲醇定容至刻度，搖勻。取上述溶液經(jīng)0.2 μm微孔濾膜過濾后作為供試液，必要時可進(jìn)行適當(dāng)倍數(shù)的稀釋。

1高效液相色譜法

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器

高效液相色譜儀，配有二極管陣列檢測器。

1.1.2 試劑

a）甲醇：色譜純，CAS# 67-56-1；

b）乙腈：色譜純，CAS# 75-05-8；

c）磷酸：分析純，CAS# 7664-38-2；

d）17種藥物信息見表1。

表1 17種藥物信息

編號	名稱	CAS號	分子式
1	氨基比林	58-15-1	C13H17N3O
2	甲氧芐啶	738-70-5	C14H18N4O3
3	對乙酰氨基酚	103-90-2	C8H9NO2
4	潑尼松	53-03-2	C21H26O5
5	氫化可的松	50-23-7	C21H30O5
6	地塞米松	50-02-2	C22H29FO5
7	水楊酸甲酯	119-36-8	C8H8O3
8	醋酸潑尼松	125-10-0	C23H28O6
9	醋酸可的松	50-04-4	C23H30O6
10	酮洛芬	22171-81-5	C16H14O3
11	萘普生	22204-53-1	C14H14O3
12	醋酸地塞米松	1177-87-3	C24H31FO6
13	保泰松	50-33-9	C19H20N2O2
14	氟比洛芬	5104-49-4	C15H13FO2
15	布洛芬	15687-27-1	C13H18O2
16	吲哚美辛	53-86-1	C19H17ClNO4
17	雙氯芬酸鈉	15307-79-6	C14H10Cl2NNaO2

1.2藥物對照品儲備溶液的配制

分別取1.1.2中17種藥物對照品各約10 mg，精密稱定，置10 mL棕色容量瓶中，加入甲醇溶解后定容，搖勻，配制成濃度為1 mg/mL的藥物對照品儲備溶液。

1.3高效液相色譜條件（推薦）

1.3.1色譜柱：XBridge BEH Shield RP18 2.5 μm  4×150 mm，或其他等效色譜柱。

1.3.2柱溫：35 ℃，樣品室溫度：10 ℃；

1.3.3流速：1 mL/min；

1.3.4檢測波長：220 nm，掃描范圍：190 nm～400 nm；

1.3.5進(jìn)樣量：10 μL。

1.3.6流動相：A（pH 3.0的磷酸水溶液）  B（甲醇：乙腈 1：1），梯度條件見表2。




表2  HPLC法流動相梯度條件

時間（min）	A（%）	B（%）
0	94	6
8	45	55
20	45	55
25	10	90
26	10	90
26.5	94	6
30	94	6

1.4系統(tǒng)適應(yīng)性試驗

1.4.1 分離度

取1.2中17種藥物對照品儲備溶液各0.1 mL于10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，制成濃度為10 mg/L的混合對照溶液，取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，17種對照品的色譜峰與相鄰色譜峰之間的分離度應(yīng)大于1.5。

1.4.2 靈敏度

取1.2中17種藥物對照品儲備溶液適量，分別用甲醇稀釋至表3中“檢出限（LOD）”的濃度，取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，17種對照品的色譜峰信噪比（S/N）均應(yīng)大于3:1。

表3   17種藥物靈敏度要求

編號	名稱	檢出限LOD （mg/L）
1	氨基比林	1.5
2	甲氧芐啶	0.2
3	對乙酰氨基酚	0.2
4	潑尼松	0.2
5	氫化可的松	0.2
6	地塞米松	0.2
7	水楊酸甲酯	0.5
8	醋酸潑尼松	0.5
9	醋酸可的松	0.5
10	酮洛芬	0.2
11	萘普生	0.05
12	醋酸地塞米松	0.5
13	保泰松	0.5
14	氟比洛芬	0.5
15	布洛芬	0.5
16	吲哚美辛	0.5
17	雙氯芬酸鈉	0.2

2高分辨液質(zhì)聯(lián)用法

2.1 儀器與試劑

2.1.1 儀器

高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀

2.1.2 試劑

a）甲醇：質(zhì)譜純，CAS# 67-56-1；

b）乙酸銨：質(zhì)譜純，CAS# 631-61-8；

c）17種藥物對照品同1.1.2 d）。

2.2對照品溶液配制

同1.4.1中濃度為10 mg/L的混合對照溶液配制。

4.1色譜條件（示例）

4.1.1色譜柱：Hypersil Gold 100×2.1 mm 1.9 μm，或其他等效色譜柱。

4.1.2 柱溫：40 ℃，樣品室溫度：10 ℃；

4.1.3 流速：0.2 mL/min；

4.1.4 檢測波長：220 nm；

4.1.5進(jìn)樣量：2 μL。

4.1.6 流動相：A（10 mmol/L乙酸銨的水溶液）  B（甲醇），梯度條件見表4。

表4  HPLC-HRMS/MS法流動相梯度條件

時間（min）	A （%）	B （%）
0	90	10
1	90	10
7	5	95
11	5	95
12	90	10
15	90	10

2.4質(zhì)譜條件（示例）

2.4.1 儀器型號：Themo Q-Exactive Focus型高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀。

2.4.2 離子源：ESI  掃描模式：正負(fù)切換；

2.1 鞘氣：30 arb  輔助氣：8 arb 吹掃氣：0 arb；

2.2 電噴霧電壓：3.0 kV；

2.3 毛細(xì)管溫度：320 ℃；

2.4 傳輸透鏡電壓：55.0 %；

2.5 輔助氣加熱溫度：300 ℃；

2.6 17種藥物測定參數(shù)見表5。

表5   17種藥物檢測模式、二級能量及碎片離子

編號	名稱	檢測 模式	m/z	碎片信息	能量（NCE）
1	氨基比林	﹢	232.1444	113*,139,187,217	20
2	甲氧芐啶	﹢	291.1452	123*,201,245,261,275	50
3	對乙酰氨基酚	﹢	152.0706	65,92,110*,134	50
4	潑尼松	﹢	359.1853	147*,237,313,341	25
5	氫化可的松	﹢	363.2176	97,121*,173,267,309,327,345	25
6	地塞米松	+	393.2072	147,237,319,337,355*,373	15
7	水楊酸甲酯	﹣	151.0390	75,91*,93,119,121	60
8	醋酸潑尼松	﹢	401.1959	147,237,295*,313,341,383	18
9	醋酸可的松	﹢	403.2115	101,163 *,325,343,361	25
10	酮洛芬	﹢	255.1017	105,177,209*	21
11	萘普生	﹢	231.1017	170,185*	20
12	醋酸地塞米松	﹢	435.2177	147,237,309,397*,415	15
13	保泰松	﹢	309.1598	120,146,160 *,211	35
14	氟比洛芬	-	243.0817	199*	20
15	布洛芬	﹣	205.1223	159*	10
16	吲哚美辛	﹣	356.0684	111,297,312*	10
17	雙氯芬酸鈉	﹣	294.0094	250*	10

注：*為基峰

3藥物識別及其含量測定

取4.2制備的供試液及1.4.1制備的10 mg/L的混合對照溶液，按照1.3的方法進(jìn)樣分析。將二者結(jié)果進(jìn)行對比，以保留時間（tR）及190 nm~400 nm的紫外光譜圖一致性作為初篩依據(jù)。

取可能含有藥物的供試液及相應(yīng)藥物對照品溶液，按照4.1、2.4的方法進(jìn)樣分析。將供試液與對照品溶液的母離子及碎片離子信息進(jìn)行對比，二者一致則確認(rèn)該樣品中含有相應(yīng)的藥物成分。

取1.2中陽性樣品中所含藥物的對照品儲備溶液，配制成系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，按照1.3的方法進(jìn)樣分析。繪制濃度-峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)峰面積計算樣品中藥物的量。圖1給出了17種藥物的典型色譜圖。

4其他藥物識別方法

本方法中給出了17種藥物的識別和含量測定方法，如關(guān)注其他可能添加的藥物，也可采用經(jīng)方法學(xué)驗證的方法進(jìn)行分析。

5 結(jié)果判定

供試液中不得檢出上述17種藥物成分（檢出限見表3）。








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