CAS654-70-6(4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈)一種新的制備方法

時間：2020-03-17作者：蘇州亞科科技股份有限公司瀏覽：162

技術背景：比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質類固醇，廣泛應用于**腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的**與預防。比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無任何甾體活性的效應，沒有明顯血管和代謝方面的副作用，很少有病人(包括高齡者)因服藥有不良反應而停藥。該藥是Casodex(英國Zeneca)研制生產的，于1994年在英國上市，而后陸續(xù)在美國、中國等幾十個國家和地區(qū)獲準上市。從國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局查證，比卡魯胺(進口)在我國行政保護期已于2005年10月截止。國內所有醫(yī)藥生產企業(yè)均可生產各種劑型的比卡魯胺。目前除了英國捷利康有限公司生產50毫克片劑外，國內浙江臺州市東東醫(yī)藥化工有限公司等幾家公司已開始仿造生產銷售該產品。由于4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡魯胺的關鍵中間體，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量將急劇上升。目前合成該中間體的方法是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，通過重氮化反應、硝化反應、氨基置換、鐵粉還原四步法合成該產品。這種制備方法在重氮化步驟中所使用原料多，需要氫溴酸、**、亞硝酸鈉等原料，操作煩瑣，副產物多，必須提純，且鄰三氟甲基溴苯的收率低，只有60％左右。在鐵粉還原步驟中，必須使用溶劑萃取目標物，在萃取過程中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈很容易與鐵粉混合在一起，因而萃取十分困難，必須反復萃取，一般需萃取5～6次，不僅需要大量的溶劑，而且鐵粉還原后還會影響目標物的色澤和純度，整個制備過程的反應條件不易控制，目標物的收率僅有30％左右，質量不穩(wěn)定，產品色澤差，生產成本明顯偏高，同時制備過程中所產生的污水量大，不宜于工業(yè)化生產。
本發(fā)明的具體實施方法，
 
實施例1：第一步定位溴化：將200kg間三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg濃硫酸放入反應鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入188kg二溴海因，反應6小時，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；第二步氰基置換：取250kg喹啉、106kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應20小時，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈200kg；第三步氨解取代：將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于350kg的乙醇中，通入液氨27kg，密閉升溫至120℃反應8小時得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品185kg，最后用170kg甲苯精制得成品168kg；經HPLC分析目標產品的純度達到99.2％。
 

 
實施例2：第一步定位溴化：將250kg間三氟甲基氟苯、100kg冰乙酸、44kg濃硫酸放入反應鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入235kg二溴海因，反應6.5小時，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯；第二步氰基置換：取310kg喹啉、132kg氰化亞銅在攪拌回流狀態(tài)下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應22小時，水汽蒸餾出4-氟-2-三氟甲基苯甲腈；第三步氨解取代：將第二步獲得的4-氟-2-三氟甲基苯甲腈溶于440kg的乙醇中，通入液氨34kg，密閉升溫至122℃反應10小時得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品211kg，最后用215kg甲苯精制得成品186kg；經HPLC分析目標產品的純度達到99.3％。


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