【DL-氯霉素】氯霉素合成路線(xiàn)及其主反應(yīng)條件

時(shí)間：2021-09-10作者：盤(pán)錦古德科技有限公司瀏覽：463

一、目的要求
1.熟悉溴化、Delepine反應(yīng)、乙酰化、羥化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原、水解、拆分、二氯乙酰化等反應(yīng)的原理。
2. 掌握各步反應(yīng)的基本操作和終點(diǎn)的控制。
3. 熟悉氯霉素及其中間體的立體化學(xué)。
4. 了解播種結(jié)晶法拆分外消旋體的原理，熟悉操作過(guò)程。


5. 掌握利用旋光儀測(cè)定光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)量的方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理
氯霉素的化學(xué)名為1R，2-（-）-1-對(duì)基-2-二基-1，，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：

上面四個(gè)異構(gòu)體中僅1R，2R（-）〔或D（-）蘇阿糖型〕有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。
氯霉素為白色或微黃色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于、、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（無(wú)水）。
合成路線(xiàn)如下：

三、實(shí)驗(yàn)方法
（一）對(duì)α-溴代乙酮的制備
在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四頸瓶中，加入對(duì)乙酮10 g，75 mL，于25~28℃攪拌使溶解。從滴液漏斗中滴加溴9.7 g 。首先滴加溴2~3滴，反應(yīng)液即呈棕紅色，10 min內(nèi)褪成橙色表示反應(yīng)開(kāi)始；繼續(xù)滴加剩余的溴，約1~1.5 h加完，繼續(xù)攪拌1.5 h，反應(yīng)溫度保持在25~28℃。反應(yīng)完畢，水泵減壓抽去溴化約30 min，得對(duì)α-溴代乙酮溶液，備用。
注釋?zhuān)?br>1. 制備氯霉素的二、實(shí)驗(yàn)原理除以對(duì)乙酮為原料的二、實(shí)驗(yàn)原理（對(duì)酮法）外，還有成肟法、法、肉桂醇法、法以及絲氨酸法等。
2. 冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化。
3. 所用儀器應(yīng)干燥，試劑均需無(wú)水。少量水分將使反應(yīng)誘導(dǎo)期延長(zhǎng)，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能進(jìn)行。
4. 若滴加溴后較長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能**過(guò)50℃，當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始后要立即降低到規(guī)定溫度。
5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反應(yīng)溫度過(guò)高，不僅使溴積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。
6. 溴化應(yīng)盡可能除去，以免下步消耗六亞四胺。
思考題：
1. 溴化反應(yīng)開(kāi)始時(shí)有一段誘導(dǎo)期，使用溴化反應(yīng)機(jī)理說(shuō)明原因？操作上如何縮短誘導(dǎo)期？
2. 本溴化反應(yīng)不能遇鐵，鐵的存在對(duì)反應(yīng)有何影響？

（二）對(duì)α-溴化乙酮六亞四胺鹽的制備
在裝有攪拌器、溫度計(jì)的 250 mL三頸瓶中，依次加入上步制備好的對(duì)α-溴代乙酮和20 mL，冷卻至15℃以下，在攪拌下加入六亞四胺（）粉末8.5 g，溫度控制在28℃以下，加畢，加熱至35~36℃，保溫反應(yīng)1 h，測(cè)定終點(diǎn)。如反應(yīng)已到終點(diǎn)，繼續(xù)在35~36℃反應(yīng)20 min，即得對(duì)α-溴代乙酮六亞四胺鹽（簡(jiǎn)稱(chēng)成鹽物），然后冷至16~18℃，備用。
注釋?zhuān)?br>1. 此反應(yīng)需無(wú)水條件，所用儀器及原料需經(jīng)干燥，若有水分帶入，易導(dǎo)致產(chǎn)物分解，生成膠狀物。
2. 反應(yīng)終點(diǎn)測(cè)定：取反應(yīng)液少許，過(guò)濾，取濾液1 mL，加入等量4% 六亞四胺溶液，溫?zé)崞蹋绮怀驶鞚?，表示反?yīng)已經(jīng)完全。
3. 對(duì)α-溴代乙酮六亞四胺鹽在空氣中及干燥時(shí)較易分解，因此制成的復(fù)鹽應(yīng)立即進(jìn)行下步反應(yīng)，不宜**過(guò)12 h。
4. 復(fù)鹽成品：mp.118~120℃（分解）。
思考題：
1. 對(duì)-α-溴代乙酮與六亞四胺生成的復(fù)鹽性質(zhì)如何？
2. 成鹽反應(yīng)終點(diǎn)如何控制？根據(jù)是什么？

（三）對(duì)-α-乙酮鹽的制備
在上步制備的成鹽物溶液中加入精制食鹽3 g，濃17.2 mL，冷至6~12℃，攪拌3~5 min，使成鹽物呈顆粒狀，待溶液澄清分層，分出。立即加入37.7 mL，攪拌，加熱，0.5 h后升溫到32~35℃，保溫反應(yīng)5 h。冷至5℃以下，過(guò)濾，濾餅轉(zhuǎn)移到燒杯中加水19 mL，在32~36℃攪拌30 min，再冷至-2℃，過(guò)濾，用預(yù)冷到2~3℃的6 mL洗滌，抽干，得對(duì)-α-乙酮鹽（簡(jiǎn)稱(chēng)水解物），mp.250℃（分解），備用。
注釋?zhuān)?br>1. 對(duì)-α-溴代乙酮與六亞四胺（）反應(yīng)生成季銨鹽，然后在酸性條件下水解成對(duì)-α-乙酮鹽。該反應(yīng)稱(chēng)Delepine反應(yīng)。
加入精鹽在于減小對(duì)-α-乙酮鹽的溶解度。
3. 成鹽物水解要保持足夠的酸度，所以與的摩爾比應(yīng)在3以上。用量不僅導(dǎo)致生成醛等副反應(yīng)（Sommolet反應(yīng)），而且對(duì)-α-乙酮游離堿本身亦不穩(wěn)定，可發(fā)生雙分子縮合，然后在空氣中氧化成紫紅色吡嗪化合物。此外，為保持水解液有足夠酸度，應(yīng)先加后加，以免生成醛等副反應(yīng)。
4. 溫度過(guò)高也易發(fā)生副反應(yīng)，增加醛等副產(chǎn)物的生成。
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